蜀汉占据今四川、重庆、贵州、云南等地。东汉末年，经过群雄混战后，刘备先占据荆州，再吞并刘璋的西蜀及曹操的汉中，于219年自封汉中王。不过于同一年，东吴进攻荆州，杀死守将关羽。221年，刘备继曹丕篡汉后自立，于成都称帝，以续东汉大统，改国号“汉”，史称蜀汉。 同年，刘备为关羽报仇，发兵讨伐东吴，但被吴将陆逊在夷陵之战中打败，最终撤退到白帝城。刘备于223年4月逝世，谥号为昭烈帝。太子刘禅继位，由其中一位托孤大臣—丞相诸葛亮扶助朝政。225年，诸葛亮出兵南中，利用怀柔政策降服南中部落势力，解决蜀汉的后方问题。 228年，诸葛亮率领大军出汉中，开始第一次北伐曹魏。直到234年，诸葛亮于第五次北伐中病故于五丈原，蜀汉再由蒋琬、费祎、董允等接手扶助刘禅，因此，蜀汉仍保持政治清廉。而当时，大将姜维开始实行北伐。到蒋琬、费祎、董允死后，刘禅宠信宦官黄皓，令朝政开始变坏，而姜维在247年至262年不断的北伐，将蜀汉政治压力加剧，力量日渐消耗。 后来，姜维曾对黄皓作出弹劾，但反被黄皓逼害，刘禅也对姜维多次伐魏感到反感。姜维惟有避居沓中屯田，拥兵北防，内外产生严重分歧。而当时曹魏实质控制者司马昭决定伐蜀，263年八月派邓艾、诸葛绪、钟会率三路南下，开始魏灭蜀之战。汉中被破，钟会军虽被姜维挡于剑阁，但邓艾率军偷袭涪城，打败诸葛瞻。11月，刘禅接受谯周意见投降，蜀汉正式灭亡。
东汉建安十九年（214），刘备攻取益州。置朱提郡。
东汉建安二十年（215），东汉建安十九年与孙权连和，分荆州、江夏、长沙、桂阳东属，南郡、零陵、武陵西属。复汉宁郡为汉中郡。
东汉建安二十二年（217），分广汉置梓潼郡
东汉建安二十四年（219），刘备进定汉中。
东汉建安末，刘备改属国为郡涪陵郡
章武元年（221），置凉州，马超为凉州牧。实虚领之，无实郡。以蜀郡属国置汉嘉郡.
章武二年（222），改鱼复县曰永安。
建兴三年（225），丞相亮南征，南中四郡皆平，改益州郡为建宁郡，分建宁、永昌郡为云南郡，又分建宁、牂牁为兴古郡，又置庲降都督，遥领交州。统南中七郡。
建兴七年（229）得武都、阴平，属凉州剠史（两郡叙述在益州）。
炎兴元年（263），通计有州一，郡二十二，县一百，吏四万人，带甲将士十万二千，户二十八万男女口九十四万。
