东晋咸和六年（331年），析番禺县置宝安县，并析南海郡置东官郡。今南沙地属东官郡宝安县。
唐至德二年（757年），更宝安县为东莞县。
南宋绍兴二十二年（1152年），析东莞县置香山县。黄阁地属香山县。南沙区域浅海中的丘陵洲岛周围沙泥已淤积成滩，部分已拍围成田，龙穴岛等地属东莞县。
元至元十六年（1279年），黄阁立村，称香山县古海乡黄旗角村。
明洪武十四年（1381年），黄阁改称香山县黄旗都黄旗角村。南沙区域中的东瓜宇、塘坑、板头先后立村，万顷沙、义沙地区形成沙坦，黄山鲁山南面地区，开始称沙埠、南沙等名，这些地区仍隶属东莞县。明代，龙穴岛淤积周围沙坦形成洲。天顺八年（1464年）《东莞县志》载，东莞县“最南端为大洋龙穴洲”。
清道光十五年（1835年），东莞与香山交界水面和南沙村前面先后淤积成大片沙坦。东莞县明伦堂士绅以发展沙田为县学宫筹措经费，多次与香山县诉讼争领沙田。道光二十九年（1849年），东莞知县崔敬修与香山知县郭超凡为两县争沙达成和解，在万顷沙中间开挖界河，长一千二百丈、阔一十丈、深五尺，直至沙尾。黄阁与万顷沙界河以西的大鳌沙、沥心沙、缸瓦沙、屎船沙属香山县。界河东北归东莞县管辖。至民国初年，东莞县拥有南沙村与万顷洋沙坦、沙田六七万亩。
民国十四年（1925年），香山县改称中山县。黄阁与万顷沙界河以西的大鳌沙、沥心沙、缸瓦沙、屎船沙随改属中山县。南沙、大虎岛、小虎岛，以及万顷沙界河以东的鸡抱沙、龙穴岛隶属东莞县。
民国十九年（1930年），黄阁为中山县东海区黄阁乡。
20世纪30年代，东莞县明伦堂在万顷沙东北部建立东莞县明伦堂示范农场。
民国三十七年（1948年），南沙乡成立，属东莞县第五区。南沙乡辖有十五保，第一保（棠坑村）、第二保（棠坑、石虾、三姓围）、第三保（板头村）、第四保（社树、林埔、金洲、宝丰、 板头涌、裕兴围、飞沙角）、第五保（罗屋、石虾、林旁岭、东心埔）、第六保（东井、九王庙）、第七保（深湾、鱼仔涌、九王庙）、第八保（东瓜屿、合成围、白藤浯、裕兴围）、第九保（南横）、第十保（田心围、堆山、大涌、碑头）、第十一保（广隆、难公头）、第十二保（中围、赖家围、沙螺湾）、第十三保（坦头、曹船、西坑、蚨蝶洲、马鞍、栅塘）、第十四保（芦湾、牛屎哥、含口）、第十五保（黄家村、鹿颈、上下涌、浦洲）。
1949年12月，万顷沙东莞县明伦堂示范农场被接管，改称万顷沙接管处农场。
1950年，定名为广东省东莞县万顷沙国营农场。
1950年10月，南沙、万顷沙、长沙、龙穴、小虎、大虎划属东莞县第九区。大鳌沙、沥心沙、缸瓦沙、屎船沙划属中山县第十区。
1951年1月，广东省人民政府珠江区专员公署海岛管理处成立，万顷沙一涌至五涌、龙穴从东莞析出，划入海岛管理处管辖。是年，万顷沙二涌一带5个围，组建归国难侨处理委员会农场。
1952年10月，中山县渔民区人民政府成立，万顷沙一涌至五涌，龙穴随海岛管理处移交中山县渔民区人民政府管辖。是年，万顷沙正安等8个围并入归国难侨处理委员会农场，并将农场更名为万顷沙华侨集体农场。
1953年4月，珠海县成立，万顷沙、龙穴和沙头乡、沙中乡、沙尾乡，连同从东莞县析出的南沙、长沙、小虎、大虎，与同时从中山县析出的冯马乡、新安乡、平安乡一并划入珠海县第四区管辖。
1954年，长沙划入中山县大岗区。是年，广东省东莞县万顷沙国营农场和万顷沙华侨集体农场合并，成立“广东省万顷沙国营机械农场”，直属省农垦厅。
1955年7月，珠海县第四区改称珠海县万顷沙区。黄阁为中山县大岗区黄阁乡。
1957年3月，珠海县万顷沙区划入中山县，改称中山县万顷沙乡，南沙随改属中山县万顷沙乡。大虎、小虎、沙仔岛划入中山县黄阁乡。
1958年，黄阁乡、万顷沙乡撤乡改人民公社，分别改称黄阁人民公社、万顷沙人民公社。广东省万顷沙国营机械农场并入万顷沙人民公社。
1959年1月，广东省万顷沙国营机械农场从万顷沙人民公社析出。黄阁人民公社先后并入万顷沙、大岗人民公社。同年6月，番禺县建制恢复，7月，黄阁(含大虎、小虎、沙仔岛)和万顷沙(含南沙、龙穴岛)恢复人民公社建制，2个公社从中山县析出，划入番禺县。
1961年3月，南沙从万顷沙人民公社析出，成立南沙人民公社，长沙、义沙属番禺县大岗公社。
1972年10月，新造、潭州人民公社8个渔业大队迁到万顷沙尾，组建新垦渔业公社。
1978年，大岗公社析出新兴、前进、大元、义沙、长沙等5个生产大队，万顷沙人民公社析出冯马一、永忠、向阳、东升、太阳升、东方红、群结、新村等8个生产大队，组建横沥人民公社。同年6月，广东省万顷沙国营机械农场改称广东省珠江华侨农场。
1983年12月20日，撤公社改区，中共南沙区委员会和南沙区公所成立。南沙区域至此有黄阁、万顷沙、新垦、横沥、南沙5个区和广东省珠江华侨农场。
1987年1月20日，撤区改镇，南沙镇成立，南沙区域有黄阁、万顷沙、新垦、横沥、南沙5个镇和广东省珠江华侨农场。
1992年1月，广州市珠江华侨农场加挂广州市珠江管理区牌子。
1993年，撤销南沙镇，设立南沙街道办事处，与南沙经济技术开发区委员会合署办公。
2002年3月18日，新垦镇并入万顷沙镇。
2005年4月28日，析广州市番禺区的南沙街道，万顷沙镇、横沥镇、黄阁镇、灵山镇庙南村、七一村和庙青村的部分区域，东涌镇庆盛村、沙公堡村、石牌村的各一部分区域，设立南沙区。灵山镇庙南村、七一村和庙青村的部分区域（庙贝农场）划属横沥镇。是年10月12日正式移交。南沙区总面积527.65平方千米，其中陆地面积336.52平方千米，水域面积191.13平方千米。
2008年10月，珠江管理区改为珠江街道办事处，龙穴划归万顷沙镇管辖，红岭（南沙分场）划归南沙街道，万顷沙镇中心社区划归珠江街道，更名为新兴社区；南沙区管辖南沙、珠江2个街道和黄阁、万顷沙、横沥3个镇。
2011年9月7日，龙穴街道挂牌设立。（2008年属珠江街道，2009年1月1日改属万顷沙镇。2010年12月10日，街道办事处筹备组成立）
2012年9月30日，番禺区东涌镇、大岗镇、榄核镇划入南沙区，是年12月1日正式移交。南沙区下辖万顷沙镇、黄阁镇、横沥镇、东涌镇、大岗镇、榄核镇、南沙街道、珠江街道、龙穴街道9个镇（街道）。
【珠江管理区】
20世纪30年代，东莞县明伦堂在万顷沙东北部建立东莞县明伦堂示范农场。
1949年12月，万顷沙东莞县明伦堂示范农场被接管，改称万顷沙接管处农场。
1950年，定名为广东省东莞县万顷沙国营农场。
1951年，万顷沙二涌一带5个围，组建归国难侨处理委员会农场。
1952年，万顷沙正安等8个围并入归国难侨处理委员会农场，并将农场更名为万顷沙华侨集体农场。
1954年，广东省东莞县万顷沙国营农场和万顷沙华侨集体农场合并，成立“广东省万顷沙国营机械农场”，直属省农垦厅。
1958年，广东省万顷沙国营机械农场并入万顷沙人民公社。
1959年1月，广东省万顷沙国营机械农场从万顷沙人民公社析出。
1988年，广东省珠江华侨农场由省下放至广州市，1989年6月改称广州市珠江华侨农场。
1992年1月，广州市珠江华侨农场加挂“广州市珠江管理区、广州市国营珠江华侨农工商联合公司”2块牌子。
2003年1月1日，珠江管理区成建制划入广州南沙开发区建设指挥部管理，为指挥部直属正处级行政单位，负责辖区内市政、社会和侨务工作。
2008年10月，珠江管理区改为珠江街道办事处。红岭（南沙分场）划归南沙街道，万顷沙镇中心社区划归珠江街道，更名为新兴社区。其中中心区设泰安、西新社区。
【南沙经济开发区】
1990年6月22日，广东省广州市确定南沙为重点对外开放区域和重点开发区，成立南沙经济区管理委员会，为县局级单位，由番禺县人民政府管理。
1992年6月17日，南沙经济区和南沙镇合并，成立中共番禺市南沙经济开发区委员会、番禺市南沙经济开发区管理委员会和番禺市南沙经济开发总公司。
1993年5月12日，国务院批准设立广州南沙经济技术开发区，面积为9.9平方千米。同年7月8日，中共广州南沙经济技术开发区委员会、广州南沙经济技术开发区管理委员会挂牌，行政上为番禺市委、市政府的派出机构。同年，番禺市南沙镇建制正式撤销，设立番禺市南沙街道办事处，与南沙经济技术开发区委员会合署办公，两块牌子，一套人员。
2004年3月10日，经国务院批准，国家商务部、国土资源部和建设部同意广州南沙经济技术开发区扩大规划范围，扩区面积增加17．7平方千米，开发区总面积为27．6平方千米。扩区面积与范围为：黄阁镇7．4平方千米，东至小虎沥、南至南涌、西至市南路、北至黄沙快线和黄沙路；万顷沙镇与珠江农场交汇处7．3平方千米，东至蕉门水道、南至十一涌、西至灵新公路、北至八涌；南沙岛南部3平方公里，北至环岛路、南至凫洲水道、西至南珠大桥、东至海滨大道。
2008年3月，经广州市委、市政府批准，不再保留广州南沙开发区建设指挥部和广州南沙经济技术开发区管理委员会，重新成立广州南沙经济技术开发区管理委员会，并同时成立广东南沙出口加工区管理委员会（与广州南沙经济技术开发区管理委员会合署办公）。承担广州南沙开发区建设指挥部管理职能，统一管理广州南沙经济技术开发区、广州高新技术产业开发区南沙资讯科技园和广东南沙出口加工区。同年4月18日，广州南沙经济技术开发区和广东南沙出口加工区的党工委、管委会、纪工委等机构正式挂牌。
【广州南沙开发区建设指挥部】
2001年8月21日，广州南沙开发区建设指挥部由广州市委、市政府批准成立，为广州市人民政府的派出机构，全权负责开发区范围内的规划、用地、开发、建设、管理以及招商引资等工作，具有广州市市级审批管理权限。
2002年8月8日，广州南沙开发区建设指挥部正式在南沙挂牌运作。
2003年1月1日，珠江管理区成建制划入广州南沙开发区建设指挥部管理，为指挥部直属正处级行政单位，负责辖区内市政、社会和侨务工作。
2008年3月，经广州市委、市政府批准，不再保留广州南沙开发区建设指挥部和广州南沙经济技术开发区管理委员会，重新成立广州南沙经济技术开发区管理委员会。
【广州南沙保税港区】
2008年3月，经广州市委、市政府批准，不再保留广州南沙开发区建设指挥部和广州南沙经济技术开发区管理委员会，重新成立广州南沙经济技术开发区管理委员会，并同时成立广东南沙出口加工区管理委员会（与广州南沙经济技术开发区管理委员会合署办公）。
2008年10月18日，国务院下发了国务院关于同意设立广州南沙保税港区的批复。
2009年9月7日，广州南沙保税港区加工区更名为广州南沙保税区，广州南沙保税物流中心更名为广州南沙保税港区物流区，广州港南沙港区二期更名为广州南沙保税港区港口区。
【南沙新区】
2012年9月6日，国务院正式批复《广州南沙新区发展规划》,南沙新区成为继上海浦东新区、天津滨海新区之后，国家在经济发展引擎地区设立的国家级新区。
【广东自由贸易区南沙新区片区】
2014年12月12日，国务院常务会议同意在广东、天津、福建特定区域再设三个自由贸易试验区。
2014年12月28日，第十二届全国人大常委会第十二次会议通过授权国务院在广东等自贸试验区暂时调整有关法律规定的行政审批的决定，并公布各自贸试验区的四至范围，广州南沙新区片区被纳入自贸试验区范围内，为60平方公里。
2015年3月24日，中共中央政治局会议审议通过了《中国（广东）自由贸易试验区总体方案》。
2015年4月8日国务院文件（国发[2015]18号）《国务院关于印发中国（广东）自由贸易试验区总体方案的通知》，明确自贸试验区定位。
2015年4月21日广东自贸试验区南沙片区挂牌。
