1992年8月，云南省人民政府批准成立曲靖经济技术开发区，由原县级曲靖市负责管理，开发区初期规划面积18平方公里。
1997年10月，经国务院批准，曲靖撤地设市，开发区管理权上收到曲靖市（地级）人民政府，开发区管委会为市政府派出机构。
2000年4月，中共曲靖市委以市发〔2000〕12号文件进一步明确了开发区范围，即“在城市规划区范围内，以寥廓南北路为界，以西属省政府确定的18平方公里曲靖经济技术开发区范围，三宝温泉片区由麒麟区开发”。同年6月，曲靖市城市总体规划修编完成后，市委、市政府决定加大贵昆铁路以西片区（简称西片区）开发力度，确定寥廓南、北路以西为开发区开发范围，面积32平方公里。
2004年6月，市委、市政府决定将麒麟区西山乡成建制划归开发区管理，实行“政区合一”的管理体制。开发区管理范围106.24平方公里。同年11月，西山乡改为西城街道。
2008年，开发区实行“省级市属区管”体制，主要负责西城工业基地（含麒麟区麻黄工业基地）、南海子工业基地、麒麟区越州工业基地规划范围内的开发、建设、项目服务。开发区内设机构调整为9个，派驻机构4个。
2010年6月，国务院正式批准曲靖开发区升级为国家级经济技术开发区。
2012年9月6日，市委、市政府下发了《国家级曲靖经济技术开发区升级转型实施方案》（曲发〔2012〕28号），明确了“六统一”的市级授权、机制创新、托管移交、财税分配、干部配备等一系列重大问题。
2012年10月，中编办正式批准开发区管委会为省人民政府派出机构，规格为副厅级。
2013年1月23日，开发区与麒麟区政府、马龙县政府正式签订移交托管协议，托管麒麟区西城、翠峰2个街道和马龙区大海哨社区,管理面积157平方公里。
2013年1月24日，云南省编委印发了曲靖开发区机构编制方案。方案明确，开发区管委会经省人民政府授权由曲靖市人民政府全权管理。
2014年7月28日，经省人民政府批准，曲靖经济技术开发区被认定为云南省高新技术产业开发区。
