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:为何?那儿应该环境不错吧?
(2012-10-10 13:19) 
中国是世界食管癌高发区，尤以华北太行山地区较为严重，其中河南省每年平均死亡25000多人，居全国食管癌死亡率的第一位。1959年中国医学科学院吴英恺教授根据全国恶性肿瘤防治研究规划组织华北四省一市(河北、河南、山西、山东及北京市)食管癌防治研究协作，在河南省林州市(原林县)建立了全国食管癌防治研究基地。郑州大学医学院(原河南医学院)、河南省医学科学研究所、河南省肿瘤研究所和中国医学科学院肿瘤研究所等单位的医疗科研人员，先后深入林县食管癌高发区与当地医疗卫生人员协作，开展流行病和病因学调查研究，建立了肿瘤防治研究机构和全县居民发病、死亡登记报告制度，开始有计划地收集研究食管癌发病率和死亡率动态资料。1969年周恩来总理对肿瘤防治工作做了重要指示，加强了林县食管癌防治研究基地的科研力量，纳入国家重点科技攻关任务，成立多学科参加的病因学预防研究协作组，1972年开始组织实施五项综合性预防措施，2004年开展预防效果的对照研究。本文报道了1972-2004年林州市食管癌高发区人群病因学预防研究所取得的初步效果。
1 材料与方法
1.1 林州市概况
林州市位于我国太行山东南麓，海拔最高1632米，现有人口98万，面积2046平方公里，16个乡(镇)、545个行政村，1908个自然村。地处山区丘陵，气候干旱少雨，年平均温度12.9℃，降雨量712毫米。农业种植以玉米、谷物和小麦为主，工业落后，历史上长期处于贫困状态，是我国食管癌高发区。
1.2 食管癌病因学预防的科学依据
根据林县食管癌流行病和病因学研究结果发现，当地食管癌的主要致癌危险因素是亚硝胺及其前体物和霉菌及其毒素；不良的饮食生活习惯(如柿糠、酸缸菜、霉变食物、热烫和重盐饮食等)和有害生活环境(土厕、坑肥、垃圾和饮水污染等)是重要的促癌因素；当地居民营养不足，特别是维生素(A、B2、C、D、E等)和微量元素(锌、硒、钼等)营养水平较低，缺乏这些微营养索可促进癌的发生，补充这些微量营养素有阻断癌变作用，是重要的保护因素。这些因素主要存在于人们的饮食生活环境之中，可以通过改变居民不良饮食生活习惯，改造有害生活环境，改良饮水，改善饮食营养卫生，消除与减少致癌、促癌因素，增加保护因素，预防癌变发生。
1.3 主要预防对策和措施
针对林县食管癌的主要致癌因素、促癌因素和保护因素，研究制定了五项综合性预防对策和措施，纳入当地经济社会发展规划和卫生工作重点任务，实行领导、专家、群众相结合，大力开展科普宣传教育和必要的行政干预措施，预期逐步减少致癌、促癌因素，增加保护因素，有效地降腻食管癌发病率。
1.3.1 防霉
致癌性霉菌及其毒素主要存在于霉变粮食(玉米等)和食物之中，食物霉变过程中也可产生致癌性亚硝胺及其前体物，这些致癌因素可通过食物进入体内。首先要预防粮食和食物发霉，不吃霉变食物。随着经济社会发展，逐步改变居民长期以玉米为主食的粮食结构，减少和阻断致癌性霉菌毒素和亚硝胺及其前体物进入体内。
1.3.2 去胺
致癌性亚硝胺及其前体物广泛存在于有害生活环境之中，主要通过饮水和食物进入体内。除了上述防霉去胺措施外，主要实施改良饮水工程，实行饮水消毒，不饮用早井水、池塘水和过夜温缸水，减少致癌性亚硝胺及其前体物的暴露水平。
林州居民食管癌标化发病率流行趋势分析。林州市自1959年开始实行全市居民食管癌(含贲门癌)发病与死亡登记报告制度，1977年实行全死因登记报告，1980年采用ICD-9国际疾病分类，将贲门癌划归胃癌之中。1988年加入全国肿瘤登报试点，实行全国统一的肿瘤发病死亡登记报告制度。根据林州市居民肿瘤登记报告资料和公安、统计部门的人口资料，按常用卫生统计方法计算1959～2002年食管癌(含贲门癌)的粗发病率和1980～2003年食管癌的粗发病率，采用1964年中国标准人口构成计算中国标准人口年龄调整发病率(中调率)和变化百分比(Percent Change，PC)，标化发病率的年度变化百分比(Annual percent change，APC)的计算采用线性回归方程拟合，即将发病率进行自然对数转换作为应变量，年份(时间序列)为自变量，拟合公式为y=a+bx，a为截距，b为死亡率的年变化量。
2 结果
2.1 中间指标
2.1.1 林州市居民胃液中致癌性亚硝胺的暴露水平明显下降
2004年我们应用CG—TEA方法检测了林州市城郊随机抽样居民胃液中致癌性亚硝胺的阳性率及其含量，与1988年同一地区居民的检测结果相比，其中特异性诱发动物食管癌的甲基苄基亚硝胺(NMBzA)、亚硝基哌啶(NPIP)的阳性检出率显著下降(P<0.001)，甲基苄基亚硝胺的含量也显著减少(P<0.01)，亚硝基哌啶的含量有所减少，但无统计学意义。
2.1.2 林州市居民尿中交链孢霉菌毒素的暴露水平明显下降
2004年应用TLC方法检测了林州市抽样乡村居民尿中交链孢霉菌毒素交链孢酚单甲醚(AME)、交链孢酚(AOH)的阳性率，与1989年同一地区居民的检测结果相比，致突变性／致癌性交链孢霉菌的两种毒素的阳性率明显降低(P值分别为<0.0l和
2.1.3 林州市居民的个人行为与社会危险因素明显减少，保护因素增加
2004年对林州16个乡镇分层抽样村庄居民的个人行为与社会相关因素，进行了回顾性前瞻流行病学调查研究。结果显示：居民食用柿糠、酸缸菜、霉变食物、热食、高盐饮食等个人行为危险因素明显减少，蔬菜、水果、豆制品等保护因素明显增加。社会经济与环境因素调查研究显示，居民的人均经济收入、恩格尔系数、蔬菜种植面积、食用油消费量、饮用深井水和自来水人数明显增加，施用农家肥和饮用旱井水的人数明显减少。
2.1.4 林州市居民维生素营养水平明显提高
2004年对林州市抽样乡村居民维生素(VitA、B2)的营养水平进行调查。结果显示林州市乡村居民血清中维生素A水平与1982年同一地区居民调查结果‘6]相比有显著提高(P<0.01)(表4)；林州市居民尿样中维生素B2水平也明显地高于1983年的水平(P<0.01)。
2.2 终点指标一林州市居民食管癌发病率的变化
林州市居民食管癌发病率近20年来有显著下降趋势根据林州市居民1959～2002年食管癌(含贲门癌)发病率流行动态分析，发现自1959年开始食管癌发病率逐年上升，到20世纪70～80年代维持在较高水平，从90年代开始呈现逐年下降趋势。林州市1980年采用ICD-9国际疾病分类，将贲门癌由食管癌中划入胃癌之中。根据1980～2003年食管癌发病率流行趋势分析，20年来食管癌标化发病率呈现显著下降趋势。2003一1980年相比，男性食管癌标化发病率下降56.33%，年均降幅为3.17%(P
3 讨论
根据国内外大量流行病学和病因学研究结果认为：食管癌是由多种发病因素长期作用所致的一种常见消化道癌症，世界各地的病因有所不同，在食管癌的病因与发病机制尚未研究清楚以前是否能开展病因学预防试验研纯是肿瘤界长期争论的问题。我们根据当地食管癌流行病学和病因学研究发现的主要可疑致癌因素、促癌因素和保护因素。研究实施了五项综合性预防对策和措施，结果发现居民体内致癌性亚硝胺和霉菌毒素的暴露水平有所降低，促癌因素有所减少，维生素营养等保护因素确所增加；与此同时人群食符癌发病率显著降低，提示林州食管癌高发区人群病因学预防研究取得了显著预防效果。
林州食管癌高发区人群病因学预防凋查研究的初步结果，为进一步阐明食管癌的亚硝胺、霉菌、营养病因假说提供了流行病学依据。亚硝胺类化合物是一种很强的化学致癌物，可诱发多种动物不同器官的肿瘤，其中不对称亚硝胺如甲基苄基亚硝胺(NMBzA)、亚硝基吡咯烷(NPYR)、亚硝基哌啶(NPIP)等可特异地诱发动物食管和前胃癌。我们在林州居民胃液中发现有上述致癌性亚硝胺，其含量明显高于低发区，而且不同病变人群胃液内的含量有显著差异，呈明显的量效关系。并在人食管癌组织DNA中发现O 6一甲基嘌呤加成物，用甲基苄基亚硝胺成功地诱发了人胎儿食管鳞状上皮癌。亚硝胺的前体物(硝酸盐、亚硝酸盐、二级胺等)不仅在体外自然环境中由生物发酵生成，而且可在人胃肠道内合成。由于居民胃液内检测发现的亚硝胺检出率及含量显著高于饮水、粮食和食物中的水平，提示
内源性亚硝胺的重要致癌作用。通过口服维生素C的人群对照试验研究，证明维生素C可阻断亚硝胺的胃内合成。
霉菌不仅可促进亚硝胺及其前体物的生成心…，还发现当地常见的互隔交链孢霉毒素可诱发人胎儿食管鳞状上皮癌，应用霉变玉米面馍和早井水诱发了大鼠前胃癌，也是当地食管癌的重要致癌因素。当地居民维生素(A、B2、C、E等)和微量元素(锌、硒、钼等)营养水平较低，缺乏这些微营养素可促进食管癌的发生，补充这些微营养素有明显地阻断癌变作用，是重要的保护因素。中美合作在林州市进行的多种维生素和微量元素人群营养干预对照试验研究发现，补充核黄素和烟酸可降低食管癌发病率15%(P<0.05)。食管癌的主要致癌因素、促癌因素和保护因素广泛存在于人们的饮食生活环境之中，主要通过饮水和食物进入人体，实施五项综合性预防对策和措施，改变了居民的不良饮食生活习惯，改造了有害生活环境，改良了饮水、改善了饮食营养卫生，明显地减少了居民体内致癌性亚硝胺和霉菌毒素的暴露水平，增加了维生素等保护因素，而与此同时，我们也观察到了当地居民食管癌的发病率有所降低.显然，这些初步调查研究结果，为进一步验证食管癌的亚硝胺、霉菌和营养病因假说提供了一定的直接流行病学依据。
以人为对象的医学试验研究不仅要应用科学对照的方法，还必须遵循对人无害的人道主义原则。本试验已知致癌性亚硝胺和霉菌毒索可诱发动物和人胎儿食管鳞状上皮细胞癌。我们不能应用随机分组的方法，让对照组人群吃含有致癌物的柿糠、酸缸菜、霉变食物及饮用污染的旱井水和池塘水与实验组进行对照研究，但是，我们却可以在一部分人群中消除这些不良或有害因素并与未消除人群做对照，或者采用自身前后对照的类试验设计，应用食管癌的主要致癌因素、促癌因素和保护因素为中间指标，以林州居民食管癌标化发病率的流行趋势为终点指标，进行相应的比较研究。
经过近四十年的预防实践，有效地减少了人体内致癌性亚硝胺和霉菌毒素的暴露水平，提高了维生素A、B2的营养水平，与此同时，林州市居民食管癌的发病率也有明显的降低。我们认为，在林州食管癌高发区居民中进行的综合性病因学预防试验研究，应用自身前后对照的类试验研究方法，虽与传统的随机分组双盲对照研究方法相比有不足之处，却是切实可行的。近四十年食管癌高发现场的病因和预防研究实践证明，研究阐明食管癌的发病原因，是一项多学科协作的重大科技攻关任务，而研究实施预防对策和措施，进而观察食管癌的发病率的趋势，更是一项长期而艰巨的社会卫生系统工程。必须坚持领导、专家、群众相结合，组织各单位、多学科大协作，把预防研究计划纳入当地经济社会发展规划和卫生工作的重点任务，大力开展防癌科普宣传教育和实施必要的政府干预措施，动员社会各界力量和广大人民群体向癌症作斗争，是我们组织实施食管癌病因学人群预防试验研究的成功经验。世界不同国家和地区食管癌的病因有明显差异，我们首次报导了我国食管癌高发区人群病因学预防试验研究结果，世界食管癌病因学预防研究任务还十分艰巨，必须加强国际协作与交流，同心协力，研究攻克人类食管癌病因学预防科技难关。
特别致谢：本项研究得到各级政府和领导的重视和大力支持，特别是周恩来总理和李先念总理生前对林县食管癌防治研究现场作过多次重要指示，原林县县委书记兼林县食管癌防治研究委员会主任杨贵同志，自始至终亲自参与领导、策划、协调和总结工作，已故吴英恺院士、李冰院长和沈琼、杨简、李铭新、苗健、苏济豪、刘芳园等教授的亲切指导和帮助，还有国内外各学科的专家、教授和同道们的协作和支持，我们一并表示衷心感谢!
